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阿托伐他汀预防颅内支架再狭窄及闭塞的期中分析

论文作者:工程监理论文
发表时间:2017-2-21

【摘要】颅内动脉粥样硬化是中国人群常见缺血性卒中的原因。颅内血管内支架置入术在有条件的医院可以安全执行。然而相比较于颈内动脉支架良好的耐久性,研究显示项内支架术后发生再狭窄比例约为25%,其中33%的再狭窄是症状性。颅内支架置入术的目的是疏通狭窄的血管并维持血管开放,则如何减少颅内支架的再狭窄也是一个维持颅内支架长期疗效的重要课题。与血管弹性回缩是血管成形术造成血管再狭窄主要原因不同,支架再狭窄是由于新生内膜过度增生引起的。有研究提示高剂量阿托伐他汀可以抑制炎症反应从而较少冠脉支架再狭窄。那么是否阿托伐他汀同样可以较少项内支架再狭窄尚未经临床试验证实。
  【关键词】阿托伐他汀;颅内支架再狭窄;闭塞
  本研究是一个单中心的前瞻性、随机、对照、先导的临床试验,目的在于初步探讨比较不同剂量阿托伐他汀预防颅内支架再狭窄及闭塞的疗效。从2010年12月开始在山东某医院神经内科开始招募适合行颅内血管内介入治疗的患者。
  本研究的主要的观察指标为复查脑血管造影显示支架再狭窄。支架再狭窄定义为支架置入术后半年或者任何缺血性症状发生时复查DSA显示原支架置入处及邻近部位狭窄率>50%或当术后残余狭窄>30%,复DSA时狭窄率较支架置入时增加20%以上。若患者不同意行DSA复查,可采用头颅CTA替代,再狭窄的标准为头颜CTA显示原支架置入处及邻近部位重度狭窄或闭塞。测量狭窄的标准用WASID方法。
  计量资料以或M50(Q25,Q75)表示,用/检验或Mann-WhitneyU检验比较;计数资料以频数或百分比表示,用卡方检验或Fisher精确概率法;终点事件累积发生率用Kaplan-Meier法比较;数据分析采用意向性分析。P<0.05时认为差异有统计学意义。用区组随机分组(种子数=1234567),―个区组有4个数字,比例为1:1。该试验缺乏其他高质量相似临床研究关于40mg/日阿托伐他汀预防颅内支架再狭窄及闭塞的相关数据,因此我们进行一个先导试验,我们预测每组样本量为50。
  手术成功率为89.8% (53/59),有2个Apollo支架无法到位改为单纯球囊扩张,4例接受单纯血管成形术的患者术后残留狭窄超过50%。总的围手术期并发症率为1.7% (1/59),高剂量组有1例椎动脉V4段支架置入术后24h内发生脑千梗塞,经紧急脑血管DSA证实支架内血栓形成,患者最后因重症肺炎死亡。
  我们的期中分析显示在我们中心对药物治疗失败的颅内动脉粥样硬化狭窄的患者行颅内支架治疗是安全的。然而我们的研究数据目前并未显示高剂量阿托伐他汀在预防颅内支架再狭窄及闭塞方面以及预防临床终点事件方面优于常规剂量阿托伐他汀。
  目前在具备有高素质的神经介入医师团队中心执行颅内支架置入术是安全可行的。之前研究显示我们中心所有行颅内血管内介入治疗的患者已经跨越学习曲线,围手术期并发症已经控制在可接受的水平内。在我们的研究里,30d内的围手术期并发症为1.7%显著低于SAMMPRIS研究报道的14.7%,同样也显著低于之前2个Wingspan注册研究报道的并发症率(并发症分别为6.1%和9.6%)。然而我们手术失败率为10.2%(6/59),其中2例因Apollo支架无法到位改为单纯血管成形术,4例行单纯血管成形术残留残余狭窄>50%。与近期一个系统回顾显示手术成功率在90%-100%之间比较,我们的手术失败率较高。究其原因,我们推测如下:在我们中心执行颅内血管支架大部分选用Apollo支架(76.3%),这种支架由我国自行研制,因此价格相比于进口的Wingspan支架便宜很多,但是相比于Wingspan支架,Apollo支架较为坚硬,可能无法通过一些非常曲折的血管到达目标血管病灶;对于神经介入医师术中发现较为复杂病灶,为了安全起见采用单纯血管成形术治疗是可行的,然而血管成形术没有支架支撑作用容易发生术后血管弹性回缩从而导致残余狭窄较高。
  基于我们目前的期中分析数据显示高剂量阿托伐他汀在预防颅内血管支架再狭窄及闭塞方面并不优于常规剂量。但是我们目前随访仍在进行中,而复查脑血管造影检查患者数量只占69.5%(41/59),因此是否研究高剂量阿托伐他汀能够预防颅内再狭窄有待进一步随访分析。高剂量阿托伐他汀在预防临床终点事件方面同样不优于常规剂量组。目前关于他汀是否能够抑制支架术后内膜增生存在很大争议。近期几个临床冠脉支架临床试验均未标明他汀能够较少冠脉支架的再狭窄情况,在CREDO-Kyoto队列研究中显示他汀组并没有比安慰剂组明显较少冠脉裸支架早期(1年)和晚期(1年-4年)目标血管重建事件23.4%,(571/2576)比25.4%,(608/2616);P=0.15。类似的之前比较辛伐他汀与安慰剂组也预防冠脉支架再狭窄的随机对照试验,1年后用血管内超声复查两组再狭窄率分别为15%,18%,差异无统计学意义,内膜增生体积分别为3.6士1.8立方毫米、3.8士2.3立方毫米,差异亦没有统计学意义。
  总体上颅内支架置入术后支架再狭窄及闭塞为31.7%(13/41),这与我们中心之前报道的球囊扩张支架再狭窄率接近(30.8%)。而且本研究的症状性再狭窄及闭塞为30.8%(4/13),这也与之前系统回顾分析报道的32.7%基本一致。此外,研究还发现46.1%临床终点事件与支架内狭窄及闭塞有关,尽管需要谨慎解释这一现象,不过也提示支架内再狭窄及闭塞是影响支架治疗长期疗效重要因素。因此,尽管颅内支架置入术在一些有条件医院可以安全的开展,但是如何减少颅内支架术后再狭窄及闭塞依然是一个巨大挑战。
  本研究存在一些不足:我们样本量过小可能导致目前无法观察到高剂量阿托伐他汀预防颅内支架再狭窄的疗效;本研究比较40mg阿托伐他汀与20mg阿托伐他汀,这样两者之间剂量疗效可能差异不大,是否更高剂量阿托伐他汀80mg是否能够减少颅内支架再狭窄的情况,有待进一步证实;因为所有复查DSA或头颅CTA的患者较少(69.5%,41/59),而且患者发生临床事件会更加愿意接受复查影像学,这些均会夸大临床事件与支架内再狭窄及闭塞的关系,这也是本研究未运用多因素Cox回归来探讨临床终点事件的独立危险因素原因所在。尽管如此,本实验还将继续随访影像学资料。
  总之,在有条件医院执行颅内支架成形术是可行,高剂量阿托伐他汀在预防颅内支架再狭窄及闭塞和相关临床终点事件并不优于常规剂量阿托伐他汀。颅内支架再狭窄及闭塞仍是影响颅内支架长期疗效一个巨大挑战。
  【参考文献】
  [1]杨钟熙.颅内动脉瘤外科手术治疗和血管内介入治疗的预后及其影响因素分析(附856例分析)[D].吉林大学,2008
  [2]赵旭.显微手术夹闭和血管内介入治疗大脑中动脉动脉瘤的对比研究[D].郑州大学,2014
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